Cos’è la Clorochina? Utilizzo del farmaco contro il coronavirus

Diversi studi scientifici attestano l’efficacia della clorochina, il farmaco anti-malaria per eccellenza, contro il coronavirus COVID-19

Luci e ombre aleggiano sull’uso della clorochina, un farmaco adoperato contro la malaria e i reumatismi. Secondo alcuni la clorochina sarebbe incisiva contro il coronavirus COVID-19, mentre altri detrattori sostengono il contrario, palesando perplessità circa l’efficacia della stessa. Che dir si voglia, comunque, da marzo a oggi non sono state comprovate evidenze scientifiche che attestino i suoi effetti contro il Covid-19: infatti basti pensare che in Italia l’AIFA, Agenzia del Farmaco, ha chiarito appositamente che l’uso sperimentale del farmaco è consentito solo in casi eccezionali e per di più in ambito ospedaliero.

Ma intanto si è scatenata una vera e propria caccia alla clorochina, mettendo in difficoltà farmacie e pazienti che la usano da anni per altre malattie.

A cosa è dovuto quindi l’interesse dei più per questo farmaco che potrebbe rivelarsi utile come il tocilizumab contro il coronavirus o, almeno, per combattere le sintomatologie più importanti?

Cosa è la clorochina

Da un punto di vista farmacologico la clorochina viene utilizzata per la prevenzione e nel trattamento della malaria, ossia una malattia causata da un protozoo (Plasmodium malariae) che viene trasmessa all’uomo dall’anofele e comporta accessi febbrili violenti legati a loro volta alla distruzione di globuli rossi. La clorochina ha infatti la capacità di legare sia l’eme che la lattato-deidrogenasi: un mix letale per il parassita.

Quali malattie cura la clorochina

La clorochina si dimostra efficace contro queste malattie:

• malaria: come ribadito in precedenza, viene utilizzata per il trattamento e la prevenzione della malaria dal Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, e dal Plasmodium malariae;
• amebiasi: è una malattia infettiva epidemica dovuta ad un protozoo (l’Entamoeba histolytica) che si localizza nell’intestino provocando ulcerazioni, emorragie e disturbi funzionali anche gravi. In questo caso, la clorochina viene adoperata al posto di altri farmaci, in particolare in caso dell’uso fallimentare di metronidazolo o altro nitroimidazolo entro 5 giorni o intolleranza ad uno dei due farmaci oppure ad entrambi;
• reumatismi: interessano particolarmente le articolazioni, la cute, le ossa, i tessuti connettivi e muscolari (quindi cartilagine etendini) e altri organi; essi possono colpire sia adulti, sia bambini e, in generale le donne rappresentano il 75% dei pazienti affetti da malattie reumatiche. La clorochina viene impiegata in alcuni disturbi autoimmuni, come l’artrite reumatoide e il lupus eritematos.

Gli effetti collaterali della clorochina

Come qualsiasi farmaco, la somministrazione della clorochina presenta diverse controindicazioni, tra le quali psoriasi, disturbi visivi, malattie epatiche, patologie neurologiche e patologie psichiatriche.

Peraltro la clorochina aumenta il pH degli endosomi rendendoli meno acidi, ossia ostacola la presentazione degli antigeni intravescicolari (come i micobatteri ) e rende i pazienti più suscettibili alle malattie causate da questi. In altre parole presenta un’elevata tossicità a livello del sistema nervoso centrale e può provocare convulsioni, allucinazioni, psicosi e incubi.

La clorochina implica altri effetti collaterali, quali:

• reazioni neuromuscolari, gastrointestinali, cerebrali, cutanee, oculari, uditive, cardiovascolari (rare) ed ematiche;
• convulsioni;
• sordità;
• acufene;
• nausea;
• vomito;
• diarrea, crampi addominali e anoressia;
• cefalea lieve e transitoria;
• prurito, cambiamenti di colore della pelle, perdita dei capelli, ed eruzioni cutanee.

Soffermandoci sul prurito, esso aumento con l’avanzare dell’età al punto tale da indurre l’interruzione della terapia farmacologica. Alcuni studi indicano che il prurito ha una derivazione genetica ed quindi strettamente correlato all’azione della clorochina sui recettori degli oppiacei a livello centrale o periferico.

L’uso eccessivo della clorochina può portare anche ad altre conseguenze, quali:

• retinopatia da clorochina;
• ipotensione e alterazioni elettrocardiografiche;
• pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi reversibile, piastrine basse, neutropenia;
• gusto metallico sgradevole: può essere evitato con l’uso di formulazioni in grado di mascherare il gusto, o formulazioni a rilascio controllato.

Nello specifico:

• Retinopatia da cloronachina

La somministrazione prolungata ed elevata della clorochina può essere irreversibile e tramutarsi in ‘retinopatia’. Per tale motivo i pazienti con tali sintomi devono sottoporsi annualmente a degli screening dopo 5 anni di utilizzo, nonché a controlli per rilevare i cambiamenti della vista, tra i quali l’offuscamento, la difficoltà di messa a fuoco o il restringimento del campo visivo.

• Ipotensione e alterazione elettrocardiografiche

I sintomi caratteristici sono i cosiddetti disturbi della conduzione (ad esempio il blocco del fascio o il blocco atrioventricolare) oppure della cardiomiopatia, accompagnati spesso da ipertrofia e insufficienza cardiaca congestizia.

Uso della clorochina, gli effetti sulla gravidanza

Tuttora non è dimostrabile l’effetto dannoso che la clorochina potrebbe arrecare al feto se utilizzata per la profilassi della malaria. Di fatto, è risaputo che mediante il latte materno vengono espletate piccole quantità di clorochina e, nel caso di eventuale prescrizione del farmaco ai bambini, gli effetti non sono dannosi.

Lo dimostrano anche studi condotti sui topi: infatti mostrano che la clorochina marcata con marker radioattivi passa rapidamente attraverso la placenta e si accumula negli occhi fetali, dove ‘soggiorna’ per cinque mesi dopo che il farmaco viene eliminato dal resto del corpo.

Effetti sugli anziani della clorochina

Nemmeno in questo caso esistono prove certe per determinare se la clorochina sia sicura da somministrare a persone di età pari o superiore a 65 anni. Difatti, il farmaco viene eliminato dai reni e la tossicità deve essere monitorata attentamente nelle persone con insufficienza renale.

Differenza tra idrossiclorochina e clorochina

Approvata negli anni ’50 come farmaco antimalarico, l’idrossiclorochina viene prescritto per diverse malattie, tra le quali:

• Lupus Eritematoso Sistemico: è una malattia cronica autoimmune che fa ‘degenerare’ in un certo senso il sistema immunitario, portandolo a produrre auto-anticorpi che, non riconoscendo più i tessuti e le cellule dell’organismo, li attacca e li distrugge;
• artrite reumatoide: è una poliartrite infiammatoria cronica, al contempo anchilosante e progressiva a patogenesi autoimmunitaria, principalmente a carico delle articolazioni sinoviali, che provoca deformazione e dolore al punto da comportare la perdita della funzionalità articolare;
• sindrome di Sjorgen: è una malattia infiammatoria cronica autoimmune che colpisce le ghiandole esocrine, in particolare quelle lacrimali e salivari, provocando  quindi secchezza;
• malattia di Lyme: è un’infezione trasmessa dalle zecche e causata dalla spirocheta (spirochete Borrelia burgdorferi), e i cui sintomi comprendono un exploit cutaneo eritematoso migrante, che può essere seguito successivamente da alterazioni neurologiche, cardiache o articolari.

In linea generale l’idrossiclorochina, proprio come la clorochina, lavora a livello molecolare per distruggere diversi processi cellulari fondamentali, bloccando in tal modo la risposta immunitario del corpo umano. De facto, una volta che l’organismo viene attaccato da agenti patogeni, come un virus o un batterio, reagisce con l’infiammazione e con altri sintomi come il dolore e la febbre. Non è un caso che nei casi gravi di coronavirus Nei casi gravi di COVID-19 sia proprio la risposta immunitaria contro il virus a creare i problemi maggiori a livello polmonare.

Allo stesso modo la clorochina non permette al virus di replicarsi. Come fa? Il farmaco s’introduce nell’edosoma, ossia un corpo vescicolare, presente nella cellula, e il cui compito è quello di partecipare a un meccanismo cellulare chiamato “endocitosi“, che permette il transito attraverso la membrana di macromolecole e corpuscoli. Di per sé, l’endosema tende ad avere un pH acido, ed è a questo punto che interviene la clorochina: infatti lo rende più basico.

Diversi virus, tra cui il SARS-CoV, acidificano appositamente l’endosoma per addentrarsi nella membrana della cellula, rilasciare il loro materiale genetico e iniziare a replicarsi. In altre parole, la clorochina impedisce questo passaggio. Una differenza intercorre tra la clorochina e l’idrossoclorochina: infatti la prima comporta problemi di intossicazione non indifferenti e quindi va dosata attentamente.

Si tratta di farmaci da decenni sul mercato e diventati irreperibile in poco tempo, a causa dell’imprevista impennata che il coronavirus COVID-19 sta avendo a livello globale.

Gli studi sulla clorochina

La clorochina, così come l’idrossiclorochina, ha suscitato l’interesse della comunità scientifica per combattere il coronavirus. Non è un caso che in occasione di una conferenza stampa di giovedì 19 marzo, il presidente degli Stati Uniti Donald Trump abbia menzionato l’uso di un medicinale: “Sono a conoscenza di risultati molto, molto incoraggianti sull’azione di un farmaco. Drossiclorochina e azitromicina (antibiotico usato contro polmoniti batteriche, ndr), presi insieme, hanno una chance reale di essere una delle più grandi svolte nella storia della medicina”. E ha proseguito: “La Food & Drug ha mosso montagne”.

Roberto Cauda, professore Ordinario di Malattie Infettive dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore dell’Unità Operativa di malattie infettive della Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS, ha espresso la sua opinione in merito all’uso della stessa come anti-covid. In un’intervista al sito Formiche.net Roberto Cauda ha affermato: “La drossiclorichina un farmaco ad azione antivirale aspecifica il cui effetto positivo può essere aumentato in maniera sinergica da altri farmaci presenti nel cocktail”.

Lo stesso professore ha raccontato che, nel corso dell’epidemia di Sars del 2003, ha collaborato coi colleghi Andrea Savarino e Antonio Cassone, in uno studio associato tra Istituto Superiore di Sanità e Università Cattolica del Sacro Cuore. Infatti i ricercatori in questione avevano ipotizzato, in un articolo pubblicato su Lancet Infectious Diseases, che la clorochina potesse svolgere un effetto antivirale verso il Coronavirus responsabile della Sars. Ricerca poi proseguita successivamente con articoli apparsi sempre sullo stesso Lancet Infectious Diseases, in cui si esplicitava il meccanismo di azione, specificamente quello di inibizione della glicosilazione delle particelle virali a cui si poteva associare un effetto immunomodulante.

Il ricercato ha spiegato: “Già da alcuni mesi, a seguito dello scoppio dell’epidemia da Covid19, i ricercatori cinesi avevano provato l’efficacia in vitro della clorochina nei confronti del virus responsabile della malattia. Questo iniziale risultato li aveva indotti a effettuare una serie di studi clinici, condotti su pazienti affetti da Covid19, che hanno dimostrato che la clorochina esercita un effetto positivo nel decorso della malattia”.

Per poi ricordare: “Sulla base di questo risultato, la clorochina è entrata in molte linee guida di trattamento come ad esempio in quelle cinesi, francesi e anche in quelle della Simit (Società italiana malattie infettive e tropicali della Lombardia, ndr)”.

Il professore ha poi puntualizzato quali siano le specificità del farmaco: “Si tratta di un farmaco ad azione antivirale aspecifica il cui effetto positivo può essere aumentato in maniera sinergica da altri farmaci presenti nel cocktail. È di qualche giorno fa la notizia che un Gruppo francese di Marsiglia, guidato da Didier Raoult, ha mostrato l’efficacia di un cocktail terapeutico di drossi-clorochina più azitromicina in 29 pazienti, nei quali si è osservato una più rapida eliminazione del virus. In ogni caso la cautela è d’obbligo e vedremo se questi risultati positivi saranno confermati anche da studi numericamente più importanti”.

“L’efficacia della clorochina ancorché dotata di un’azione antivirale aspecifica è un elemento importante nel trattamento odierno dei pazienti Covid19 che deve comunque, però, essere integrato con altri farmaci, in attesa che si possa disporre di una molecola che sia stata espressamente disegnata per contrastare il Virus Sars2Cov, dal momento che tutti i farmaci usati oggi sono adattati e non specificamente elaborati per questo tipo di Virus”.

Secondo il docente la clorochina, almeno ad oggi in assenza di un farmaco specifico per il COVID-19, rappresenta uno dei farmaci che può far parte di un cocktail terapeutico per questi pazienti.

Un anno dopo la fine dell’epidemia di SARS, il gruppo di Marc Van Ranst della Katholieke Universiteit Leuven (Belgio) dimostrò gli effetti inibitori della clorochina in vitro sul coronavirus della SARS. Effetto poi confermato indipendentemente da altri gruppi di ricerca. Poi nel 2009 lo stesso gruppo del Prof. Van Ranst mostrò l’efficacia in vivo della clorochina, su un modello animale, quindi topi infettati con un altro coronavirus.

L’idea di Savarino

Fu Andrea Savarino a concepire nel 2005 l’idea di utilizzare la clorochina in combinazione con lopinavir e ritornavir contro il coronavirus della SARS, basandosi su osservazioni da lui precedentemente effettuate in cellule infettate con un virus di una famiglia diversa (HIV).

Il principio di base è che la clorochina mostra una sinergia antivirale con il lopinavir, per il fatto che i due farmaci somministrati insieme bloccano alcune pompe come la glicoproteina P, la quale mediante la membrana delle cellule e che estrudono dalla cellula il lopinavir. Suddetto effetto potrebbe apportare una migliore penetrazione del farmaco nei tessuti.

A tal proposito Savarino ha spiegato: “Invito tutti alla massima cautela, perché spesso effetti osservati in vitro ed in modelli animali non si rivelano poi riproducibili quando traslati all’uomo, e anche se i primi risultati sui pazienti sembrano positivi ci vorrà tempo per avere un’indicazione definitiva. Il sito web dove è stata annunciata la sperimentazione clinica purtroppo non riporta il dosaggio di clorochina cui verranno sottoposti i pazienti. Sulla base di una pregressa analisi della letteratura, raccomanderei un dosaggio di 500 mg al giorno di clorochina. Dosaggi inferiori di clorochina, almeno quando somministrata in monoterapia hanno una bassa probabilità di esercitare effetti antivirali ed immunomodulatori significativi, come emerge da precedenti analisi della letteratura”.

A questo punto sorge spontaneo l’interrogativo: la clorochina può rivelarsi un’arma davvero efficace contro il coronavirus COVID-19? A tal proposito, diverse ricerche hanno dimostrato i possibili benefici terapeutici dell’idrossiclorochina e della clorochina.

Lo studio in Cina

Gli esperimenti risalgono a febbraio per un mano di un gruppo di ricercatori guidati dal virologo Manli Wang dell’Accademia cinese delle Scienze. Obiettivo di questo studio era dimostrare che in laboratorio la clorochina riuscisse a fermare la diffusione del virus in cellule umane. Il focus dell’esperimento si è poi spostato sull’idrossiclorochina, molto meno tossica rispetto alla clorochina. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica Cell Discovery.

Invece lo scorso 16 marzo le autorità sanitarie cinesi hanno annunciato uno studio condotto in dieci ospedali a Pechino, Guangdong e nelle province di Hunan su 100 pazienti. Dai risultati è emerso che le persone che venivano sottoposte alla cura di clorochina avevano un minore rischio di avere febbre alta e i loro polmoni apparivano più chiari durante gli esami diagnostici.

Lo studio in Francia

Prima di parlare dello studio francese sull’uso della clorochina, è essenziale delineare il profilo di un infettivologo francese che si fa ‘promotore’ di questo trattamento: Didier Raoult.

Chi è Didier Raoult?

Classe ’52, Didier Raoult è nato a Dakar in Senegal. Dopo essersi trasferito all’età di 11 anni a Marsiglia e aver frequentato il lycée littéraire, s’iscrive alla facoltà di Medicina. Raoult si fa conoscere per l’identificazione del “Mimivirus“, un virus a Dna agente eziologico di alcune forme di polmonite. Ciò gli ha implicato un ruolo come specialista mondiale delle “Rickettsie”, batteri intracellulari all’origine del tifo.

In collaborazione con l’équipe marsigliese ha identificato una decina di nuovi batteri patogeni, due dei quali portano il suo nome: Raoultella planticola e Rickettsia raoultii. Non è un caso che il “pescatore di microbi”  (soprannome affibbiatogli per i successi in campo medico) sia stato scelto dal presidente della Repubblica francese, Emmanuel Macron, tra gli undici membri del consiglio scientifico Covid-19.

Il ministro della salute Olivier Véran ha confermato di sentirlo al telefono quasi ogni giorno: “Parliamo assieme più volte a settimana e ho dato tutti gli impulsi necessari affinché il suo studio possa essere sperimentato altrove in maniera indipendente, su grande scala, per confermare o infirmare i suoi risultati”.

Il ricercatore marsigliese ha portato avanti una dura lotta cominciata precisamente nel 2018 con l’inaugurazione dell’Ihu Méditerranée Infection: in quell’occasione Yves Lévy, allora patron dell’Inserm (l’Istituto nazionale francese per la ricerca sulla salute e la medicina) e marito dell’ex ministra della Salute e attuale candidata dalla République en marche a Parigi Agnès Buzyn, gli aveva negato il label che avrebbe sancito il prestigio del centro scientifico-sanitario.

Battaglie su battaglie hanno sicuramente reso più forte Raoult, fautore del trattamento a base di clorochina per contrastare il coronavirus. L’iniziativa, bollata fino a due settimane fa come una “falsa soluzione”, verrà testata nella variegata sperimentazione clinica denominata “Discovery”, che includerà 3.200 pazienti provenienti da almeno sette paesi, 800 dei quali dalla Francia. “Discovery”, cominciata nella giornata ieri domenica 22 marzo in alcuni centri ospedalieri universitari (Chu) di Parigi, Lione, Lilla e Nantes, sarà coordinata dall’Inserm, e darà i suoi risultati entro sei settimane.

Ecco “come guarire dal Coronavirus”: è stato il cavallo di battaglia che il professore Didier Raoult ha rilasciato in esclusiva a Les Echos. Il medico e direttore dell’Istituto Mediterraneo per le infezioni di Marsiglia ha pubblicato i risultati del suo test clinico sul trattamento del Coronavirus con la clorochina. Dai test è emerso infatti che tre quarti dei pazienti contagiati non sono risultati più portatori del virus dopo 6 giorni di cura con il Plaquenil, uno dei tanti nomi commerciali della clorochina.

L’infettivologo ha confermato che la terapia “associata all’assunzione di antibiotici mirati contro la polmonite batterica (l’azitromicina) ha totalmente guarito i pazienti entro una settimana, mentre il 90% dei malati che non hanno assunto i farmaci sono sempre positivi”.

La clorochina è stata somministrata a 24 pazienti e, dopo soli sei giorni, tre quarti dei 24 pazienti non risultavano più positivi al virus. Peraltro il trattamento a base dell’apposito farmaco, utilizzato in combinazione con l’antibiotico azitromicina, specifico contro la polmonite batterica, ha totalmente guarito i pazienti dopo una settimana, mentre il 90% dei malati che non avevano assunto farmaci era ancora positivo.

Il farmaco, secondo Raoult, avrebbe due effetti per accelerare l’eliminazione del virus: in primis modificherebbe  l’ambiente acido del vacuolo della cellula,ossia un piccolo sacchetto di liquidi protetto dalla membrana che funge da “nascondiglio” per i virus. In secondo luogo, ne aumenterebbe il suo pH, scombussolando in tal modo il ‘covo’ segreto del virus e impedendo così  l’azione degli enzimi coinvolti nel meccanismo cellulare utilizzato dallo stesso per replicarsi.

Non sono mancate perplessità tra i membri della comunità scientifica che hanno criticato soprattutto l’esiguo numero di pazienti testati e la mancanza di protocolli scientifici rigorosi.

E in Italia?

Il pneumologo dell’Ospedale San Giuseppe di Milano Sergio Harari ha espresso le sue considerazioni sull’uso della clorochina contro il coronavirus. “La Regione Lombardia ha chiarito che l’uso della clorochina come prevenzione della malattia da Covid-19 non è raccomandato – spiegato il medico -. Questo farmaco viene utilizzato in associazione con antivirali, ma uno studio uscito l’altro giorno sul New England Journal of Medicine ha evidenziato risultati disarmanti. Dire che la clorochina e l’idrossiclorochina (Plaquenil), che sono più o meno la stessa cosa, possano essere armi efficaci contro il COVID.19per il momento ha conferme scientifiche pari a zero”.

Intanto Pasquale Frega, amministratore delegato di Novartis in Italia, ha annunciato di voler donare alla lotta globale contro il Covid 130 milioni di dosi di idrossiclorochina: “Un semplice antimalarico, utilizzato anche per alcune malattie autoimmuni, tra cui il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide negli adulti. Ma si comportò assai bene già ai tempi della Sars. Così, ora è incorso una sua sperimentazione clinica su circa 2 mila pazienti, una terapia di profilassi per vedere se il farmaco è in grado di bloccare anche il Coronavirus. Non abbiamo ancora certezze o dati definitivi, ma la strada è promettente. Per questo faccio un appello alle altre aziende farmaceutiche. Se Europa e Usa ci daranno presto l’ok possiamo aumentarne tutti insieme la produzione. Anche l’Italia, naturalmente, riceverebbe dosi a sufficienza per il Covid. Sia chiaro, però: i pazienti che già utilizzano questo medicinale non ne rimarranno sprovvisti”.

E ha aggiunto: “Da diversi ospedali italiani ci sono arrivate richieste per due nostri farmaci, Canakinumab (adoperato contro patologie reumatiche antinfiammatorie) e Ruxolitinib (adatto per patologie onco-ematologiche). Entrambi hanno destato l’interesse dei clinici perché la speranza, fondata per ora su base sperimentale, è che possano rivelarsi utili per una risposta terapeutica al Covid. Così abbiamo già chiesto l’approvazione all’Aifa in modo da poterli dispensare al più presto gratuitamente agli ospedali”.

I produttori di farmaci generici Teva e Mylan ha deciso di aumentare la produzione della clorochina e della idrossiclorochina. Da un lato Teva ha comunicato che entro la fine di marzo avrebbe donato 6 milioni di compresse di clorochina agli ospedali americani mentre, dall’altro, Mylan ha rivelato i piani per riavviare la produzione nel suo impianto situato in West Virginia, con il doppio obiettivo di fornire il prodotto entro la metà di aprile e potenzialmente di aumentare la produzione per fornire un farmaco sufficiente per 1,5 milioni di pazienti. Anche altre aziende come Zydus Pharmaceuticals, Prasco Labs e Sun Pharmaceuticals producono anch’esse la clorochina.